特に若い女性で，何らかのSLEの症状および徴候がある患者ではSLEを疑うべきである。
しかしながら，SLEの初期の段階は，関節炎の症状が優勢である場合，RAを含むその他の結合（または非結合）組織疾患に類似する。
混合結合組織病はSLEに類似していることがあるが，さらに全身性硬化症，リウマチ様多発関節炎，多発性筋炎または皮膚筋炎の特徴を伴うことがある。
治療に起因する免疫抑制の結果として発病する感染症もまた，SLEに類似していることがある。
臨床検査は，SLEをその他の結合組織疾患と鑑別する；抗核抗体（ANA），CBC，尿検査，腎機能検査および肝臓機能検査を含む化学プロフィールを得るべきである。
SLEの診断は，自己免疫リウマチ性疾患:
SLEであると推測されるが，診断が確定ではない場合，自己抗体の追加的な検査が有用でありうる。
診断を確定するには，数カ月または数年にわたって反復評価を必要とすることがある。
ANAの蛍光検査は，SLEのスクリーニングに最適であり，SLE患者のうち98％を超える人がANA検査に陽性を示す（通常は高力価：> 1：80）。
しかしながら，RA，その他の結合組織病，悪性腫瘍の患者も，さらには健常な人の1％さえもANA検査で陽性を示しうる。
ヒドララジン，プロカインアミド，β-遮断薬，腫瘍壊死因子（TNF）-α拮抗薬のような薬物は，ループス（狼瘡）様症候群と同様にANA検査結果を陽性にしうるが， 薬物の投与を中止すると，ANAは最終的には陰性になる。
ANAが陽性であれば，抗二本鎖DNA抗体の検査を迅速にすべきであり，高値であることはSLEにきわめて特異的であるが，SLE患者のわずか25〜30％にしか示されない。
SLEの診断が別の方法でも明らかでない場合は，その他のANAや抗細胞質抗体（例，Ro[SSA]，La [SSB]，Sm，RNP，Jo-1）を調べるべきである。
Roは，主に細胞質であり，抗Ro抗体は，ときに慢性皮膚ループスを示すANA陰性のSLE患者に存在する。
抗Ro抗体は新生児ループスと先天性心ブロックの原因抗体である。
抗Sm抗体はSLEにきわめて特異的であるが，抗2本鎖DNA抗体と同様に感度が高くない。
白血球減少症はよくみられ，疾患が活動性であればリンパ球減少症が起こる。
溶血性貧血を起こしうる。SLEの血小板減少症を特発性血小板減少性紫斑病と鑑別することが，患者がANA陽性であることを除いては困難または不可能である。
SLE患者の5〜10％が梅毒血清検査に偽陽性を示す。
それはループス抗凝固因子や部分トロンボプラスチン時間（PTT）の延長と関連している可能性がある。
これらの検査の1つ以上に異常な値が示された場合，抗リン脂質抗体（例，抗カルジオリピン抗体）の存在が示唆され，次には直接ELISA（enzyme-linked immunosor-bent assay，酵素結合イムノソルベント検定法）で測定すべきである。
β2-糖蛋白Iに対する抗体は，おそらくより感度が高い。
抗リン脂質抗体陽性例は，動脈または静脈の血栓，血小板減少症，さらに妊娠中は自然流産または後期死産が起こりうる。
その他の試験は，重症度を監視し，治療の必要性を判定するのに役立つ。血清補体価（C3，C4）は疾患が活動時にはしばしば抑制され，通常は活動性腎炎の患者で最も低い。
ESRは疾患の活動期にはほぼ一様に上昇する。C反応性蛋白（CRP）値を測定する必要はない（SLE患者の場合，ESRが100mm/時を超える場合でさえ顕著に低い）。
腎臓障害のスクリーニングは，尿検査から始まる。
RBC（赤血球）と顆粒円柱は活動性腎炎を示唆する。
尿検査は定期的に，場合によって6カ月毎に，見かけ上寛解している患者にも実施すべきである。
しかしながら，生検で実証された腎障害にもかかわらず，尿検査は繰り返し正常でありうる。
腎生検は，SLEの診断や腎障害の確認のためには通常は必要ないが，腎疾患の状態を評価（すなわち，活動性の炎症か，炎症後の瘢痕かを判定）し，治療法を指導するために役立ちうる。
慢性腎機能不全症と大部分が硬化した糸球体を有する患者は，積極的な免疫抑制療法により利益を得る可能性は低いようである。
ラベル：全身性エリテマトーデス
